从“烧伤湿性医疗技术”的发明论“再生医学”的研究思路

2002年-06月-13日 来源:明升体育

引言

1985年秋天,我与“烧伤湿性医疗技术(MEBT/MEBO)”发明人徐荣祥同志在重庆举行的“首届中美国际烧伤会议”上相识。在攀谈中他向我介绍了他研制的湿润烧伤膏(MEBO)和所治疗的一些病人的照片,并将其疗法称为“烧伤湿润暴露疗法(MEBT)”,同时说要改变传统治疗模式。当时我只是从保护细胞角度方面考虑,应答了许多话题,我印象最深的一句是:“除生理盐水外,目前的外用药对细胞都有损伤作用。”当然也包括了干燥暴露疗法的损伤作用,但对“湿润”的真正含义并不理解。1988年夏天,中国烧伤创疡科技中心派杨克非主任去兖州矿务局二院, 用MEBT抢救治疗一名大面积烧伤,我看过用药过程及创面的变化,并请杨克非同志到当时我所工作的91医院作了一场学术报告,使我产生了一些感性认识。1989年春天,总后卫生部张立萍副部长去91医院检查工作,当着徐德禄院长的面向我说:你们是军区烧伤中心,北京徐荣祥那里有新的烧伤疗法,你们可派人去学习。嗣后送出一名主治医师参加了当年5月在京举办的学习班,回来开展了一些工作。为使该项技术在我院尽快推广,我也于当年年底有幸参加了“全国烧伤湿性医疗技术师资培训班”。经过近20天的学习,在烧伤理论与实践方面学到了许多新知识,可以说我在思想上接受了该项技术的学术观点。同时对徐荣祥本人也产生了良好的印象,认为他是个讲哲理的人,是个搞学术的人,不像当时传言所指。

在以上情况的启发下,学习班期间我匆匆地撰写了“从烧伤早期的微循环变化 论烧伤急性期的方与药”一文,其主要内容是通过阐述烧伤早期的微循环变化,推测MEBO可能产生的治疗作用。不料,徐主编审阅后很快将它刊在《中国烧伤创疡杂志》1990年第1期上[1]。时至今日,已整整过去了十二周年。十二年,代表着每个人“生肖”的一个周期。目前一个人为社会工作的最佳时间不过只有3~4个生肖周期,故可谓之金玉时光。但作为徐荣祥对“再生医学”的创建,这个时间显然算不上太长,但他却做出了千载难得的功绩,因为任何一个学术的发展与进步都不是一蹴而就的事,往往需要几代人乃至数十代人的努力。然而,徐荣祥教授同样是在十几年的岁月里,他在前人的经验与教训的启迪下,以突出的聪明智慧和卓绝的创造力与想象力,经过“实践—认识—再实践—再认识”的研究过程,创建了“再生医学”的新概念,既推动了“烧伤医学”的发展,也展示了生命科学前沿问题的诱人前景。

我作为一位沿用烧伤传统疗法多年,弃旧图新又十余年的烧伤临床工作者,更是心悦诚服。为表达自己对烧伤湿性医疗技术的理解程度和十几年来在理论和实践方面所取得的一点进步,试从倾听大自然演讲,捕捉生命科学“火花”; 敢向大自然发问,寻找组织修复方式;开辟“笫三科学院”,揭示“再生医学”之谜这三个方面讨论MEBT/MEBO的发明与成功创造“再生医学”的研究思路。

一、 倾听大自然演讲,捕捉生命科学“火花”

一提起大自然,人们会立刻产生它是一个大而无际的概念,因为它包括了地球及其它一切天体的无限空间,是一个无奇不有的宇宙,一个森罗万象的宇宙。言外之意,大自然中包括了那些有机的和无机的东西,生命现象是其中最主要的组成部分,因为只有万物之灵在生物界中的智慧最高。众所周知,任何生物体天天都在发生变化,时刻都在以“演讲”形式表达所发生的一切,如人类的自身生长、发育、繁殖,种属与亲缘关系,如何与疾病作斗争等。但是大自然所表达的仅是某些表形现象,需要人们经过细致观察之后予以描述、总结和归纳,从而得出相应的观点。实际上,听大自然演讲就是对既往所观察到的各种自然现象所进行的回顾性总结。因本文重点讨论烧伤皮肤再生问题,故涉及的内容多是与烧伤相关的知识。根据“医学科学是研究疾病和健康互相转化规律的含义”推导[2],“烧伤医学”应是研究烧伤疾病和健康互相转化的一门科学。

烧伤疾病的产生年代悠远,可以认为从火的发现就开始了。在这漫长的岁月里,有过不计其数的“机遇”都与医学科技人员擦肩而过,从而丢掉了许多新发现。“机遇”也称机会,但在科学研究上常被比作是科学发展中的“火花”和“闪念”,其含义是指科研工作者发现问题后在思想上形成的初始意念,或称起火点[4]。根据事物的发生规律,“火花”和“闪念”最好发生的领域是那些在理论和实践上都还不成熟的科学,包括一些新兴的幼年学科和边缘学科[3.4]。在我国,烧伤医学是20世纪50年代从大外科中派生出来的一门学科。与其它学科相比应属新兴的学科,本身还有许多理论和实践问题尚不清楚,需要研究、探索。当然,出现“火花”与“闪念”的机会必然要多的多,遗憾的是我们没有捉住这些机遇。有人比方:那些没有“火花”也无“闪念”的人,将是科研道路上的盲人[4],因为一个个“火花”都烟消云散了。从而出现了目前仍在沿用老观点、旧方法治疗烧伤创面的格局。

出现以上格局的原由是多方面的,但主要取决于主、客观因素。在客观方面,首先是那些与科学发展水平相适应的机遇容易被当时的科学家所发现和捕捉,为人类所利用。其次是与社会需要相结合的机遇有可能会很快捕捉住。在主观方面的要求主要指科学工作者本身的素质,即应当具有广博的科学知识和敢于冲破传统观念的胆量,以及认真细致的观察和尝试各种试验方法的手段等[3]。

“机遇”总是偏爱那些头脑中有所准备的人。1928年9月,英国细菌学家亚历山大·弗莱明,为了研究葡萄球菌的变异,经常把盛有凝胶培养的皿盖打开在显微镜下观察。有一天,他发现了有一丛绿色的霉菌从一个培养皿里生长出来,而在其周围有一个葡萄球菌抑制繁殖区带。为了证实是否其它霉菌也有这种现象,先后完成了多种实验,结果只有青霉菌才有这种抑菌作用,并把青霉菌所分泌的这种抑菌物质定为青霉素[5]。由于弗莱明首先发现了“一种生物对抗另一种生物的现象”,抗生素的名称也就应运而生了。

“机遇”常潜在于偶然事件中,“机遇”可敲开“有心人”的心扉[6]。德国物理学家威廉·康拉德·伦琴,长期从事射线研究工作。一天夜里,为了研究荧光现象,排除其它光的干扰,他用黑纸把克鲁克思管包起来实验。当给克鲁克思管通电时,黑纸外的荧光屏突然闪出了光亮。这个发现使他心旷神怡,不时的反问自己:透过这层黑纸的光线到底是什么射线?当日进晚餐时又给他带来了一个机遇。在他拿起面包时,白色餐布上投上了一个方方正正的面包黑影。这个极其普通的生活现象却神奇般的敲开了伦琴的心扉,同时也打动了他的夫人。两人连忙赶到实验室,终于证实了这是一种新射线,它能穿过两米厚的空气和显示骨骼阴影。就在这刹那间,伦琴挥动着他夫人手的照片问道:亲爱的!你知道它对人类的伟大意义吗?这就是我们献给人类最好的礼物。

通过以上事例可以看出,捕捉任何一种科学中的“火花”都不是件容易的事。然而,类似的事件在我国年轻学者徐荣祥的脑海里闪现了。在他对烧伤医学发展过程中所观察到的众多现象经过总结归纳之后,提出了自己的观点:烧伤的治疗焦点应放在创面上,包括止痛与顺应于自然的修复;深度烧伤创面继续沿用传统方法治疗必然是瘢痕愈合;切削痂手术是附加于病人身上的一种“刀伤”,额外地给病人增加了二次乃至多次打击;目前的治疗方法是非生理性的,不符合疾病向健康转化的基本规律等等[7]。徐荣祥的这些初始意念的形成和问题的提出,并非是凭空想像产生的,而是在占有大量理论和实践材料的基础上,通过深入分析,广泛联想、思考、酝酿,甚至是经过一番的思想斗争而形成的。然而,问题的提出仅是人们对事物认识的开始,是“实践—认识—再实践—再认识”过程的第一步,尚需向大自然问个究竟。

二、敢向大自然发问,寻找组织修复方式

如前所述,听大自然演讲的目的是认识世界,认识某些疾病的发生与发展过程及演变规律,但这并不是最终目的。向大自然发问的目的是在认识世界的基础上改造世界。以烧伤医学为例,就是选择特定的研究方式,解决烧伤医学中的某些问题。诸如,浅度烧伤为何能实现生理性愈合,核心部分是什么;沿用传统方法治疗深度烧伤为何总是瘢痕愈合,用什么疗法能逆转这种不良后果;深Ⅱ度与浅Ⅲ度创面采用切削痂手术有何弊端,体外细胞培养能否从根本上解决问题等等。如把这些问题弄清了而且产生了良好的效果,就是烧伤医学发展史上的一大进步。问题的提出既是大自赋予我们的启示,也是解决问题的开始,关键是采用什么方式与方法,即“方法论”问题。

所谓“方法论”就是关于认识世界、改造世界的根本方法的学说,是在某一门科学上所采用的研究方式、方法的综合。医学属于生命科学范畴,它的研究方法和生命科学一样,大致分为三大类型:一是对生命现象、生物体结构和生命过程等进行直接的观察与描述;二是在实验室人为地对条件进行控制,针对性地再现或阻断特定的生命过程,以期了解生命活动的规律;三是在观察、实验和科学假设的基础上,以等效或近似的人工模型模拟生命过程,以求达到对生命现象的了解和预测[8]。然而,生命现象是十分复杂的,这些研究方法不可能被截然地分割开来。其中观察和描述的任务特别重要,假如没有这一步就不可能进入对生命产生深刻地认识阶段。生物学实验是另一个重要方法,如将活性皮肤细胞离体培养,观察加入某种药物后对细胞存活、生长的影响。这种方法虽然能进一步了解细胞的生长控制过程,但不可能把握它的全部生存条件。如体外皮肤细胞培养实验可能得到某药对细胞生长有促进作用,但并不能说明它一定有临床价值,因为我们还不知道离体细胞的性质与在体细胞的性质发生了什么变化,完全可能是在离体条件下此药有效,而对在体条件下的细胞可能毫无作用[8]。

由此可见,任何研究方法不能离开生物的整体,因为研究方法受科学方法论的支配,或者说不同的世界观和方法论支配着医学研究各种方法的运用,并会产生不同的研究结果。1858年德国病理学家魏尔啸创造了“细胞病理学”,把疾病的病因从神、巫这些迷信的假说中解脱出来,实实在在的建立在唯物的世界观基础上,很多疾病的病因都能在细胞上找到依据,这是人们对疾病认识的一次飞跃。然而,此时恰好微生物学家科赫在实验室里找到了结核杆菌,并接种到健康豚鼠身上能够再现这种病变。但魏尔啸却固执己见,错误地把干酪化病变归咎于细胞过敏,并扬言“有我魏尔啸一天就没有结核杆菌一天”[9]。从此他陷入了自己绝对化的境地。

又如,17世纪法国二元论哲学家笛卡认为:“宇宙是一大机械,生命机体也是一个精密机器。”1798年,法国医生兼哲学家拉美特里又出版了无神论名著《人是机器》。这在当时虽被视为是科学进步的表现,但在机械唯物论的指导下,却造成了人体与其它疾病的有机整体人为的割裂,出现了形态与机能、局部与整体、微观与宏观、机体与环境之间相互脱节的现象[2]。毛泽东同志曾把这种思想比作只看见局部,不看见全体,只看见树木,不看见森林[10]。更严重的是这种思想的影响何止限于18世纪,目前人们仍在进行的离体皮肤细胞培养恰恰是这种片面思想的真实写照。阎新华在“挑战生命科学前沿—解柝徐荣祥和他的干细胞研究”一文中,曾对体外研究者做了这样的比喻:“生命还不是一部可以任意拆装的机器”[11]。徐荣祥也再三强调:我们搞的是细胞原位再生,绝不能像体外干细胞培养那样以制做“零件”为满足[12]。这些比喻都恰如其分地揭露了那些用机械观看待生命活动研究者的错误真相。

随着现代医学科学的发展,人们对疾病的研究逐步由宏观走向微观,而今又通过微观学的研究向宏观学发展,从而对疾病的认识形成了“整体与具体”相结合的辩证意识。在这种意识的影响下,徐荣祥教授吸取了祖国医学的哲学思想,经现代医学科技的研究论证,提出了由整体辩证系统和个体辩证系统相结合的研究方式。他清醒地认识到,若继续沿着体外细胞培养模式走下去,必然是一无所获。故断然采取了在病人烧伤创面上,原位培植残存组织细胞再生修复的方式;所采用的治疗方法是,根据祖国医学的“理”、“法”、“方”、“药”整体辩证系统研制的MEBO为基础的烧伤湿性医疗技术。多年来的临床与实验研究证明,烧伤湿性医疗技术是一种顺应于生命规律的烧伤治疗技术与方法,因其主导思想是以烧伤发病机制为依据确立医疗思路,故认为该项技术是一项“从创面局部治疗到全身系统治疗的全新医疗技术”。在局部治疗学方面的理论焦点包括:①通过对受损神经末梢的微观保护及解除汗毛立毛肌痉挛,减轻或缓解疼痛;②用专门研制的框架剂型药物在创面上的温化和吸收残留在创面上的余热,阻止或解除继而发生的物理性热损伤;③以无损伤性液化方式,在残存活性组织再生反应之时排除坏死层皮肤;④为创面创造生理性湿润环境,保障或保护残存皮肤组织向健康方向转化、修复;⑤用顺应组织再生方式,实现损伤皮肤再生;⑥以创面及时主动引流及干扰细菌生长方式改变细菌生态学,预防和控制细菌感染,⑦靠综合性药效作用,调控创面的生理性修复进程[13]。在系统治疗上,根据局部治疗过程中出现的生命规律现象顺应的对症处理,从医学理论到医疗方法与效果上形成独立的烧伤医疗体系。首先是“强心”治疗,其次是解除肾脏血液循环障碍,以及实行相应地补液防治休克治疗等[14]。

 

大量临床应用研究表明,在以上总体方案的实施下,深Ⅱ度与浅Ⅲ度创面分别实现了无瘢痕愈合和再生皮肤愈合。这个结果有力地证明了中国人所遵循的是:“既主重应用研究,也重视基础研究”的辩证认识过程,善于用实验的结果,用整体的概念,研究烧伤疾病的发生与发展规律,从中找出具有实用价值的现代模式,从而形成了局部与整体,微观与宏观相结合的综合性结论。

 

三、开辟“第三科学院”,揭示“再生医学”之谜

科学院的含义是指国家或地区级别最高、规模最大的专门从事科学研究的机构[15]。鉴于“再生医学”的研究工作不是在上述两种机构中完成的,也不是他们的指令性科研任务,而是由“中国烧伤创疡科技中心”牵头,根据国家卫生部1991年批准的“首批十年百项重大医药科技成果”的工作性质与任务,在全国范围内对开展和推广烧伤湿性医疗技术较好的单位,进行帮助、扶植、指导与调整,组建了数十家分中心;1997年又成立了“中国中西医结合学会烧伤专业委员会”,从而形成了一个围绕烧伤湿性医疗技术治疗烧伤为主体的全国性研究群体,故谓之“第三科学院”。自20世纪80年代中期,在学科带头人徐荣祥教授的带领下所开展的一切工作,如举办学术理论学习班、技术推广学习班、国内外学术交流会与研讨会,创办专业杂志、出版专业著作,招收国外进修生,派专家出国讲学和抢救成批烧伤伤员与进行业务指导,组织抢救国内各地烧伤伤员,定期鉴定推出“烧伤康复明星”,以及定期下达科研课题招标任务与评审、颁发“中国烧伤创疡科技进奖”等等,没向国家审请过一次经费,都是由“中国烧伤创疡科技中心”或“徐荣祥科研基金”资助完成的。这也是称之为“第三科学院”的一个原由。

再生有两种形式,一是变形再生。二是新建再生,即依靠新的生长方式重新组建失去的结构[16],或者说是生物体的器官或某一部分受损伤后的重新生长过程,哺乳动物的创口愈合属于此种再生。哺乳动物的再生能力比较差,尤其是人类,肢体截除后不会再生出新的肢体。但近来的研究证明,尽管哺乳动物的再生能力较差,但仍有再生潜能,这也是能在20与21世纪更叠年代打开“再生医学”研究门路的主要动因。徐荣祥教授根据多年的临床观察和基础研究,提出烧伤愈合有生理性和病理性之分,癜痕愈合为病理性愈合;无瘢痕愈合为生理再生愈合过程[17]。为何有的创面总是瘢痕愈合,有的却能无瘢痕生理愈合,这个埋藏多年的医学之谜却无人破解。是否可以这么讲:谁能破解这个不解之谜,谁就是抹掉“时代烙印”的人。因为深度烧伤最终为瘢痕愈合已在数代人的脑海里产生了根深蒂固的概念。

“再生医学”之谜究竟埋藏于何处?根据徐荣祥提出的“再生医学”就是利用人体的潜能,并给其创造一个再生的生理环境条件和激活的因素,而后利用自身条件启动再生程序的见解[17],理应从这个概念中去寻找线索。因为人体各组织器官具有每时每刻都在进行自我更新的功能,浅度烧伤能实现无瘢痕愈合与细胞的自我更新必有内在联系。在组织病理形态下的皮肤层次如同山丘,起伏不平,基底层是皮肤干细胞最密集的部位。所以浅度烧伤后基底层的固有干细胞可以不断分裂、增殖。新生的细胞向上移动,在棘层再分裂2~3次形成表皮细胞,如不发生感染等异常,最终会完成损伤皮肤生理性再生修复,实现无瘢痕愈合。故可认为烧伤原位干细胞复制皮肤和表层细胞的自然更新同属生理性修复范畴,也是顺应于自然的修复。深度烧伤时,富含干细胞的基底层完全毁坏,再不能像浅度烧伤那样依靠基底层固有干细胞自行分化、增殖修复创面[18.19]。皮肤干细胞虽然主要存在于基底层,但深层皮肤中仍有分化干细胞的能力,只是量的大小而己,平时它都休眠于皮下组织的毛囊、汗腺、脂肪隔及毛细血管周围的间充质细胞中[19.20]。言外之意,只要有皮肤附件残存或保留,即有分化干细胞的潜能。然而采用传统疗法治疗,不可能产生顺应于自然的修复。一是因为目前所使用的创面外用药物都无保护和促进间充质细胞分化、增殖能力;二是干燥暴露疗法可直接损伤创面有活力的细胞;三是切削痂手术从组织修复的源头上彻底铲除了干细胞的“生长点”—间充质细胞。采用MEBT/MEBO治疗深Ⅱ度与浅Ⅲ度创面的愈合过程中,究竟有无间充质细胞转化为干细胞过程,或干细胞是否参与了这个过程,徐荣祥与许增禄的研究却揭示了这个不解之谜。他们利用抗体角蛋白19型单克隆抗体生物素—抗生物素DCS体系间接免疫荧光技术,准确而特异性的在MEBO治疗的深Ⅱ与浅Ⅲ度创面组织中查到了残存的表皮再生干细胞,并称之为19型干细胞。干细胞的再生过程是从创面基底下长出,最终完成皮肤再生。于烧伤后24小时测定,发现了这种细胞。此时,正值渗出高峰期,间充质细胞可从中获得生物素,启动、诱发其分裂、增殖。第4天在创面所有湿性液体里几乎都布满了原始的干细胞。第7天创面液化逐渐成熟,细胞生长进入高峰期,14天达最高峰。随之深Ⅱ与浅Ⅲ度创面相继修复完整。当表皮细胞一旦修复,再不会查到19型角质白。这就是我们所说的干细胞的生长规律是一个从无到有,从少到多,再从多到少,从少到无的过程[17.19.20]。根据以上研究结果可以断定:MEBT/MEBO在干细胞再生启动过程中必然起到重要作用,它能激活休眠状态的潜在表皮干细胞的再生,从而保障了深Ⅱ和浅Ⅲ度烧伤创面能够实现自然修复和无瘢痕愈合。

近来知悉,徐荣祥的研究人员又实验复制完成了其它某些器官,而且都是按照这个程序完成的,即先通过对成体细胞的干细胞激活,再促使其生长和连接,最后实现组织组合形成器官[17]。

然而就在“再生医学”之谜被揭示之时,有人却强作解人,把干细胞的分化定论为“逆分化”,将这种现象说成是“返老还童”,除在国内媒体宣扬外,还在英国《柳叶刀》杂志上发表。由于对如此高科技的学术成果没有采用严谨的科学态度对待,结果受到了国内外学者的质疑。几位欧洲专家还在《柳叶刀》杂志上撰文驳斥了这种偏见,称他们不懂科研设计的基本方法[17]。徐荣祥认为“返老还童”是二代生命的结果,再生是修复,如果说一个40岁的人还能再长出5岁时的皮肤,目前还没有任何证据和结果。最近一份资料介绍了不同年龄体细胞的分裂次数。以成纤维细胞为例,胚胎中取出的成纤维细胞体外培养分裂60~80次,40岁成人只能分裂40次,而80岁的老人最多分裂30次[16]。这一结果至少可以说明,细胞随着年龄的增长而衰老,细胞增殖能力逐渐减弱。这种现象也就是我们通常所说的“细胞衰老”。“返老还童”与干细胞分裂增殖再生皮肤本是风马牛不相及的事,不宜硬把它们捏在一起。

总之,正确的世界观和方法论一旦被科学家所掌握,就会帮助你去正确认识人体及疾病的发生与发展规律,避免在科学探索中误入歧途和浪费精力与时间,从而实现改造自然的目的。英国著名哲学家培根说:“跛足而不迷路,能赶过虽健步如飞但误入歧途的人。”在我国,常用“谋事在人,成事也在人”、“功到自然成”、“功夫不负有心人”等俗语赞扬一个人的功绩。回顾徐荣祥所走过的里程,我赞同后一句,尽管道路坎坷,但他有胆有识、有智有谋、德才兼备,终于揭示了“再生医学”之谜,站在了“原位培植成体干细胞再生皮肤”的“制高点”。同时我们己清醒地认识到:“再生医学”还是生命医学中的一棵幼苗,正像在第一个问题中所提到的那样,“再生医学”的发展里程中同样蕴藏着许多“火花”或“闪念”,需要我们去捕捉,去归纳,去研究,去探讨,早日让她雏风凌空。 

 
参考文献
 
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作者简介:张向清(1938.1—),139医院主任医师,山东医科大学毕业; 兼任:《中国烧创疡杂志》副主编,中国中西医结合学会烧伤专业委员会名誉主任委员,中国中西医结合学会微烧伤专业委员会副主任委员,济南军区医学科委会常委,军区烧伤整形专业委员会顾问。

 

张向清